摘要
玻璃包材具有較高的化學(xué)穩(wěn)定性,較強的耐腐蝕性,較好的相容性,且對藥物無吸附或吸附較小,具有優(yōu)良的保護性能,易密封,隔絕空氣、水,具有良好的耐熱性和高熔點,便于滅菌和消毒。注射劑型中,使用玻璃包材的產(chǎn)品占據(jù)注射液產(chǎn)品很大一部分。
本方案參考國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心于2015年7月28日發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》,以及ICH Q3D指導(dǎo)原則,建立了一種利用電感耦合等離子體質(zhì)譜儀進行包材提取液元素半定量掃描和后續(xù)目標元素定量檢測分析方法。
1、儀器設(shè)備
LabMS 3000 電感耦合等離子體質(zhì)譜儀,萊伯泰科
2、試驗過程
2.1某注射液中元素雜質(zhì)含量檢測試驗
根據(jù)提取試驗結(jié)果,篩選出檢測目標元素為:Cd、Pb、As、Hg、Co、V、Ni、Li、Sb、Cu、Ba。
本注射液每日最大使用劑量為120mL,為方便計算,按照日最大計量200mL計,則各目標元素限度見表6。
表6 某注射液中元素雜質(zhì)限度
2.2上機溶液制備
對照品溶液(標曲)配制:照表7濃度,用2%硝酸稀釋各目標元素,制成相應(yīng)濃度的溶液。
表7 標曲溶液濃度,單位:μg/L
注:標曲空白溶液同標曲1溶液。
金元素溶液:取金元素標準溶液,用2%硝酸稀釋制成含Au濃度為5μg/mL的溶液,混勻。
內(nèi)標元素溶液:取Ge、In、Bi標準溶液,用2%硝酸稀釋制成含Ge、In、Bi濃度均為5μg/mL的溶液,混勻。
供試品空白溶液:同標曲1溶液。
供試品溶液配制:取注射液原液1mL,再加入0.1mL金元素溶液、0.1mL內(nèi)標元素溶液,用2%硝酸稀釋至10mL,混勻。
回收率溶液配制:取注射液原液1mL,再分別按照限度的50%、100%、150%加入目標元素、0.1mL金元素溶液、0.1mL內(nèi)標元素溶液,再用2%硝酸稀釋至10mL,混勻。
2.3ICP-MS儀器參數(shù)
表8 LabMS 3000儀器參數(shù)
2.4樣品測試結(jié)果
2.4.1 ICP-MS標曲線性及靈敏度
依次采集標曲空白溶液、標曲1~5溶液后,生成儀器標準曲線,可以看出,各目標元素線性相關(guān)系數(shù)r均大于0.999,說明各目標元素濃度與響應(yīng)值(cps)間線性關(guān)系良好。從給出數(shù)據(jù)中看出各元素檢出限在0.00078μg/L(Pb)至0.068μg/L(Li),檢出限遠低于限度濃度,說明此設(shè)備定量限滿足檢測要求。
2.4.2系統(tǒng)適用性
在試驗前后,分別采集150%限度濃度(標曲5)溶液,考察各目標元素濃度變化,結(jié)果見表9,各目標元素濃度變化均小于5%,表明數(shù)據(jù)穩(wěn)定,結(jié)果準確。
表9 系統(tǒng)適用性結(jié)果,單位:μg/L
2.4.3檢測準確度考察(回收率試驗)
為了驗證本方法的準確性,對樣品進行加標回收率研究。對不同濃度加標樣品進行分析測試,并計算回收率,結(jié)果見表10;結(jié)果顯示回收率范圍在80%~120%之間,不同濃度間結(jié)果RSD均小于5%,說明注射液基質(zhì)對各目標元素檢測幾乎無影響。
表10 檢測準確度結(jié)果,單位:%
2.4.4精密度考察(重復(fù)性試驗)
對加標樣品進行重復(fù)測量,并計算6份樣品各目標元素含量均值及RSD,結(jié)果見表11;結(jié)果顯示各目標元素含量RSD均小于2%,說明加標樣品精密度良好。
表11 加標樣品重復(fù)性測試結(jié)果,單位:μg/L
2.4.5樣品的定量結(jié)果
使用LabMS 3000分析6份樣品溶液,結(jié)果見表12;結(jié)果顯示6份樣品中各目標元素含量均遠小于限度要求,同時小于控制閾值(30%限度),各目標元素在該暴露量下對人體影響在安全范圍內(nèi)。
表12 樣品檢測結(jié)果,單位:μg/L
注:ND表示未檢出。
3、總結(jié)
分別用酸性溶液、堿性溶液模擬注射液較為苛刻的pH值,對藥用玻璃包材(西林瓶、安瓿瓶)中元素雜質(zhì)進行高溫提取,再使用LabMS 3000ICP-MS進行半定量掃描,篩選出有潛在暴露風(fēng)險的元素雜質(zhì),進而再用全定量方法對藥液中選定的元素雜質(zhì)進行定量檢測。通過回收率實驗證明各目標元素檢測準確度符合要求,重復(fù)性試驗結(jié)果證明樣品的精密度良好;樣品檢測結(jié)果可正確顯示注射液中各目標元素含量。